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阿茲海默症之謎的新篇章

來源 : 亞洲健康互聯海外中心
update : 2018/10/17

在過去的幾十年裡,研究人員一直在忙於發現與阿茲海默症(AD)風險增加相關的遺傳變異。但是,有許多生物學機制可以解釋這種破壞性的神經系統疾病,這種疾病影響多達500萬的美國人。

例如,美國國立衛生研究院資助的研究小組最近發現,AD易感性可能不僅取決於人類DNA中存在哪些基因變異,還取決於受影響基因編碼的RNA信息如何被改變以產生蛋白質。在研究了450多名已故老年人的腦組織後,研究人員發現AD患者的樣本中包含的RNA樣本,比沒有AD的人更多。

不尋常的信息顯然是由正常過程中稱為RNA剪接的變化引起的。分子信息的流動(也稱為分子生物學的中心法則)從DNARNA再到蛋白質,但還有一些重要的額外細節。四十年前,我們了解到製造人類蛋白質的DNA指令經常被「內含子」打斷。

RNA剪接並不總是以完全相同的方式發生,這取決於哪些內含子被去除以及哪些信號用於指導去除。當特定RNA具有多種可能的結果時,它被稱為「選擇性剪接」。

雖然替代RNA剪接在整個身體中很常見,但它在神經系統中發生的頻率特別高,包括大腦。幾年前,研究人員得到了他們的第一個暗示,即在AD和其他形式的癡呆症中可能存在改變的剪接。

在這項新研究中,由紐約西奈山伊坎醫學院的Towfique Raj,和紐約哥倫比亞大學的Philip De Jager領導的研究人員想要更詳細地研究一下。他們的目標是生成第一個涉及前額皮質的全基因組範圍剪接變異圖。這是大腦中涉及執行功能的部分,例如計劃和設定目標。

首先,研究小組對兩位美國國立衛生研究院資助的衰老過程研究中的宗教秩序研究(ROS,和緊急記憶與衰老項目(MAP的已死亡參與者的前額皮質RNA進行了測序。幾十年前參加這兩項研究的年齡較大參與者沒有任何已知的癡呆症。但是,多年來,許多人認知能力下降。事實上,在他們去世後,屍檢發現60%的人的大腦中有斑塊和纏結,這與AD診斷一致。

對來自這些參與者的RNA序列數據的複雜分析,揭示了與AD相關的改變的RNA剪接,其對應於84個基因。作為確認,許多相同的變化也出現在西奈山NIH腦和組織庫中,來自AD患者腦組織的獨立樣本中。

對於這些基因中的三個,新發現有助於解釋與阿茲海默症風險增加相關的已知遺傳變異,如何在大腦中發揮作用。重要的是,特定基因經常以特定方式受到影響,這表明不尋常的剪接事件並不歸因於處理RNA的一般問題。

值得注意的是,這個基因列表指出了某些細胞通路,在分解和清除不需要的或有毒蛋白質方面的重要作用。雖然還需要做更多的工作,但現在很明顯,RNA剪接的變化是AD大腦功能缺陷的關鍵因素。

最終,新發現可能對治療和診斷產生重大影響。例如,靶向RNA的生物標誌物,可能具有吸收腦脊液中AD早期徵兆的潛力。基於小片段DNA或寡核苷酸的新興藥物化合物 ,已經在治療脊髓性肌萎縮和其他疾病方面已經顯示出巨大的希望,可能針對AD大腦中的異常RNA,提供新的治療途徑。

這些新發現現在將作為老化大腦的參考圖,有可能闡明許多神經和精神疾病。這些有價值的資訊應有助於在重要的科學旅程中取得進展。