亞洲健康互聯
優化產業的推手,生醫商機的GPS!

首頁產業資訊製藥報導製藥產業新型藥物療法可部分恢復小鼠聽力

新型藥物療法可部分恢復小鼠聽力

來源 : 亞洲健康互聯海外中心
update : 2018/07/11
圖片來源:愛荷華大學Carver醫學院,Yoko Nakano,最初發表於Cell

愛荷華州愛荷華大學和美國國立衛生研究院,國家耳聾和其他交流研究所的研究人員報告說,一種小分子藥物是最先保留聽力的遺傳性人類耳聾小鼠模型之一。這項研究在Cell網路版上發表,揭示了一種耳聾形式的分子機制(DFNA27),並提出了一種新的治療策略。

該雜誌的合著者,同時也是NIDCD人類分子遺傳學實驗室主任Thomas B. Friedman博士說道:「我們能夠部分恢復聽力,特別是在較低的頻率,並保存一些感覺毛細胞。 如果進一步的研究表明,基於小分子的藥物可有效治療人類的DFNA27耳聾,那麼使用類似方法可能對其他遺傳性進行性聽力損失有效。」

(
上圖:小鼠內耳中健康感覺毛細胞帶有綠色的靜纖毛。中:在休眠突變小鼠中,毛細胞紊亂,靜纖毛細胞幾乎看不見。下圖:用HDAC抑制劑治療的休息突變小鼠中,毛細胞的組織和結構被部分恢復。)

10年前,當Friedman和當前研究的另一位合著者莫雷爾博士領導的NIDCD研究人員,分析了一個名為LMG2的大家庭成員的基因組時,埋下了這一進展的種子。耳聾在LMG2家族中具有遺傳因子,這意味著兒童只需要從父母那裡繼承一個缺陷基因的拷貝,即可有進行性聽力損失。

研究人員將引起耳聾的突變,定位於第4號染色體上稱為DFNA27的區域,其中包括十幾個基因。然而,NIDCD團隊沒有確切的突變位置。

解釋DFNA27進行性耳聾形式的關鍵線索,源於後來對愛荷華大學研究人員進行的小鼠RE1沉默轉錄因子,或Rest基因的研究。 研究主要作者Yoko Nakano博士發現,小鼠Rest透過內耳感覺細胞中的一種不尋常的機制進行調節,這種調節對小鼠的聽覺至關重要。由於小鼠Rest基因的人類對應物,位於DFNA27區域,研究人員重新審視DFNA27進行性耳聾的神秘面紗。

透過將稱為外顯子的區段縫合在一起,同時編輯出插入的區段,從基因產生蛋白質的編碼序列。得到的分子用作特定蛋白質的模板。以前大多數研究都遺漏了Rest基因中的外顯子4,因為這個小外顯子在大多數細胞中都沒有被編輯成Rest mRNA REST蛋白的正常功能是關閉,僅在極少數細胞類型中需要活化的基因。

Banfi​​團隊在老鼠身上刪除Rest的外顯子4時,內耳毛細胞死亡,老鼠變得耳聾。許多應該活躍的基因,在死亡之前被關閉在毛細胞中。研究團隊確定了LMG2家族的耳聾突變。他們發現突變位於外顯子4附近,改變了外顯子4的邊界,並干擾了毛細胞中REST的失活。

研究人員說,他們發現將外顯子4納入REST mRNA,就像感覺毛細胞中的轉換一樣。它關閉了REST並讓許多基因被打開。 這些啟動基因對於毛細胞的存活和聽覺非常重要。

研究人員使用Banfi​​外顯子4缺陷小鼠作為DFNA27耳聾的模型。由於REST透過稱為組蛋白去乙酰化的過程抑制基因表達,他們想看看阻斷這一過程是否可以減少聽力損失。使用抑制這一過程的小分子藥物,研究人員能夠關閉REST並部分恢復聽力。

NIDCD科學主任Andrew J. Griffith說:「這些結果證明了研究構成遺傳性耳聾形式的分子機制的價值。透過追踪這些遺傳導向,我們發現了新的和意想不到的途徑,在這種情況下,可以發現人類意想不到的潛在治療策略。」