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代謝體學於精準醫學的新進展

來源 : 台灣精準醫學學會
update : 2017/10/19
代謝體學 (metabolomics)是經由鑒定代謝物 (metabolites)來闡述生物新陳代謝系統的學問,人類的代謝體學可用來瞭解個人化代謝表現型 (personalized metabolic phenotyping)。雖然一個人的基因型和印刻於基因的獨特疾病因子,能夠用於預測她/他,於健康和疾病時,將會在細胞或生化層次上發生的變化;但代謝體剖析 (metabolic profiling)則是確實描述出生化學上發生的代謝表現型,而此表現體學 (phenome)是個體的特異基因體和環境暴露、微生物互動的綜和結果 (下圖)。


 
代謝體學研究必須用到許多的分析科技,尤其是核磁共振分析儀 (nuclear magnetic resonance spectroscopy, NMR)、氣相層析質譜儀 (gas chromatography mass spectrometry, GC-MS)、液相層析質譜儀 (liquid chromatography mass spectrometry, LC-MS) (下表)。


 
越來越多的資料顯示,代謝體學可以用於診斷疾病、瞭解疾病機制、預防疾病發生、發現新穎的藥物標靶、設計個人化藥物治療、和監控治療的過程。在下列兩個例子中,我們也可以看到:代謝體學、暴露體學 (exposomics) 和人體腸道的微生物體學 (microbiomics)在瞭解疾病機制時都扮演重要角色,而詳盡的瞭解這些機制,有助於我們開發出新穎的疾病預防策略。
 
一、粥狀動脈硬化 (atherosclerosis)一般認為是源自不良的基因和血中經常有過高的膽固醇含量;但最近Stanley Hazen團隊的系列研究顯示:粥狀動脈硬化和飲食、微生物體學、與一個促使動脈硬化斑 (plaque)形成的物質- trimethylamine N-oxide (TMAO) 密切相關,因而他們將TMAO 歸屬成一種粥狀動脈硬化毒素 (atherotoxin)。我們飲食中的肉類和磷酸脂質所產生的carnitine, betaine 和 choline,會受到腸道細菌分解成trimethylamine (TMA),而TMAO是TMA在肝臟形成的副產物 (下圖)。Stanley等將TMAO注射進大鼠,會迅速產生動脈硬化斑;人類血液中的高數值TMAO也和心肌梗塞的發生有強烈關聯;小鼠腸道的某些細菌品糸與血液中的高TMAO數值相關,反之,另外一些細菌種類則可造成低TMAO數值。最近更發現,經由調控dimethylaniline monooxygenase 3的活性,TMAO還能破壞膽固醇平衡。這些證據綜合顯示,我們可視TMAO為粥狀動脈硬化的一個致病代謝物 (disease-causing metabolite)。


 
二、第二型糖尿病和高糖飲食與少運動而造成肥胖有密相關連,但是有些運動得體型很好的人也會發生糖尿病,這些證據顯示基因可能扮演某些角色。最近幾年內,幾個不同研究團隊利用代謝體學技術發現氨基酸也是糖尿病的致病因子之一,尤其是血清如果有過高的支鏈氨基酸 (Ile, Leu, Val)、芳香鏈氨基酸 (Phe, Tyr)、和一種較不為人知的氨基酸 aminoadipic acid,是發生第二型糖尿病的高風險。血中的這些數值甚至在疾病發生前15年就已經上升,而且這些氨基酸過高與疾病的相關性,要比基因體關聯研究 (Genome-wide association study, GWAS)所獲得的數值更有預測價值。這些氨基酸都特異的作用於mammalian target of rapamycin (mTOR)受體,而和胰島素一樣調控著相同的訊息傳遞路徑 (下圖)。