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基因療法逆轉罕見的免疫疾病

來源 : 亞洲健康互聯海外中心
update : 2019/05/22

出生時患有罕見遺傳疾病的兒童稱為「X 性聯嚴重複合型免疫缺乏症(X-linked severe combined immunodeficiency, X-SCID)」,其免疫系統功能不佳,使他們無法抵禦感染。如果沒有治療,患有X-SCID的嬰兒,通常會在第一年或第二年內死亡。

治療新診斷的X-SCID嬰兒的最佳選擇,是從遺傳匹配的兄弟姐妹中進行幹細胞移植。但是,只有不到四分之一的X-SCID患兒有匹配的捐贈者。對於沒有匹配供體的患者,標準治療是來自父母的半匹配骨髓移植。但大多數接受這種移植手術的嬰兒,只有部分免疫系統被稱為T淋巴細胞。這些嬰兒需要終身注射保護性抗體。此外,隨著他們長大成年,他們可能會有慢性疾病,影響生長、營養和生活品質。

為了開發一種更好的方法來修復患有X-SCID兒童的免疫系統,研究人員使用基因療法來改變患者自身的血液幹細胞。工程病毒將基因的健康複製帶入幹細胞,以取代導致疾病的突變基因。

X-SCID基因治療試驗的早期結果導致T淋巴細胞挽救生命的矯正。但與父母的骨髓移植相似,免疫恢復是不完整的。此外,在那些首次基因治療研究中,幾乎三分之一的兒童患有白血病。該方法意外地刺激細胞不受控制地生長。在後來的研究中,工程病毒的改進設計不會導致癌症,但也沒有完全恢復健康的免疫系統。

2010年,美國國立衛生研究院國家過敏與傳染病研究所(NIAID)的Harry Malech博士,和St. Jude兒童研究醫院的Brian Sorrentino博士,報告了一種新型且更安全的X-SCID基因治療方法。他們設計了一種稱為慢病毒載體的無害工程病毒,可以將基因傳遞到細胞中,而不會啟動其他可能導致癌症的基因。在改變的幹細胞返回其體內之前,給予患者低劑量的化學藥物白消安。這使新幹細胞更容易在骨髓中生長。在美國國立衛生研究院臨床中心接受治療的年輕人和兒童中,新療法被證明在恢復全方位免疫功能方面既安全又有效。

St. Jude兒童研究醫院的Ewelina Mamcarz博士領導的一個小組,於2015年開始使用lentivector和白消安治療X-SCID嬰兒。在418日於【新英格蘭醫學雜誌】發表的文章中,研究團隊描述了對8名患有這種疾病嬰兒的治療。

在輸注修復的幹細胞後34個月,8名嬰兒中的7名,在其血液中具有正常的多種類型免疫細胞。最後一個嬰兒需要第二次幹細胞輸注,之後該名嬰兒的免疫細胞水平上升到正常範圍。

嬰兒的新免疫系統能夠抵抗研究人員在基因治療之前檢測到的感染。八種已停用免疫系統的藥物中,有四種是他們以前需要的藥物。在這四種中,三種針對疫苗接種產生了抗體,表明具有完全功能的免疫系統。

基因治療一年半後,所有兒童都健康並正常生長。

Malech表示:「在我們繼續於NIH進行的研究中,我們的基因治療方法已經恢復到X-SCID嬰兒,以及年齡較大的兒童和年輕人免疫功能的廣泛範圍,這是前所未有的。」

隨著時間的推移,研究人員將繼續關注參與者。他們計劃追踪孩子的免疫系統發展,並尋找任何後期副作用。